Entre el 10 y el 15% de los tumores cerebrales infantiles son gliomas difusos de la línea media, un tipo de tumor que aparece en el interior del tronco encefálico, donde es imposible extirparlo con cirugía. Ahora, una encuesta publicada en “Medicina Científica Traslacional” ha utilizado un tipo de moléculas (oligonucleótidos antisentido-ASO) en modelos de ratón con este tumor y ha conseguido desacelerar el crecimiento tumoral y prolongar su supervivencia.

El nuevo estudio muestra un tratamiento con oligonucleótidos en antisentido que puede revertir el crecimiento de un cáncer cerebral pediátrico mortal en varios modelos de ratón. Aunque los oligonucleótidos antisentidos han probado en tipos de cáncer, los resultados del estudio son de los primeros en demostrar que estos tratamientos podrían resultar viables para los gliomas difusos de la línea media.

Estos tumores representan entre el 10 y el 15% de los tumores cerebrales infantiles, pero las tasas de supervivencia suelen ser muy bajas debido a su agresividad y rápido crecimiento. La mayoría de los gliomas difusos de la línea media aparecen en la profundidad del tronco encefálico, debido a que es imposible extirparlos mediante cirugía. Además, los tratamientos de quimioterapia local generalmente son ineficaces y causan efectos secundarios graves, porque existe una necesidad desesperada de nuevas terapias.

A diferencia de otros cánceres, la mayoría de los gliomas difusos de la línea media comparten una mutación puntual específica en el gen H3-3A, que normalmente codifica las proteínas histónicas H3.3. Aprovechando esta vulnerabilidad, Qian Zhang y sus colegas recurrieron a los oligonucleótidos antisentidos, que son candados de ADN o ARN que pueden unirse con una serie de productos génicos y actuar sobre ellos.

Se sabe que la mayoría de estos tumores expresan una mutación temporal en este gen de un tipo de histona, la H3.3, que luego se activa muchos otros genes por debajo y que desecuencia la formación del tumor. Hasta ahora, explicó Pilar Sánchez Gómez, investigadora titular en el Instituto de Salud Carlos IIIjefa de la Unidad de Neurooncología en la Unidad de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC-ISCIII), los investigadores han diseñado estrategias para frenar las consecuencias de dicha mutación en el gen H3.3, algunas incluso se están probando en ensayos clínicos, pero de momento ninguno ha sido aprobado.

Estos tumores representan entre el 10 y el 15% de los tumores cerebrales infantiles, pero las tasas de supervivencia suelen ser muy bajas

En este estudio, señala Science Media Center, los investigadores han intencionado un abordaje más directo, utilizando oligonucleótidos específicos para ‘romper’ el gen mutante y que se inhibe su función tumorigénica, utilizando los denominados ‘oligos antisentido’. Is a strata hasta cierto punto similar to the que se ha utilizado para generar las vacunas frente a la covid-19 pero extremamente en una secuencia de ADN en vez de RNA, lo que lo hace más estable y con unas modificaciones que joran su función y su capacidad de entrada en las células tumorales.

De hecho, los autores han utilizado este mismo tipo de moléculas para curar la atrofia muscular espinal, demostrando que pueden lesionar el tejido cerebral. Estas moléculas ya han sido aprobadas para su uso en pacientes en Estados Unidos y han comenzado a mostrar buenos resultados, no solo retrasando la enfermedad, sino curando algunos síntomas. Los investigadores diseñaron y analizaron varios oligonucleótidos antisentido en pequeños de neuronas mutantes H3-3A de pacientes con gliomas difusos de la línea media. Por último, seleccione un candidato que reduzca eficazmente los niveles de ARNm H3-3A y proteína H3.3 mutante en las neuronas.

Se trata de un estudio que ofrece algo de esperanza para los pacientes con gliomas difusos de línea media y sus familias.

Cuando se administra a los modelos de ratón de gliomas difusos de la línea media, el principal oligonucleótido antisentido revierte las alteraciones de las proteínas H3.3, promueve la diferenciación de las células madre neurales en células maduras y frena el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia. “Anticipar que la máxima eficacia clínica probablemente requerirá una terapia combinada que incluya la administración [de oligonucleótidos antisentido] con, por ejemplo, radioterapia o inmunoterapia con células CAR-T”, en particular Zhang et al. al hablar del potencial clínico de su tratamiento.

Los autores confían en que la investigación llegue a los estudios clínicos y, en ese caso, el potencial nuevo tratamiento se combinaría con otros como radioterapia o inmunoterapia con células CAR-T.

Para Sánchez Gómez, «se trata de un estudio que ofrece algo de esperanza para los pacientes con gliomas difusos de línea media y sus familias. Son tumores con muy mal pronóstico que ocurren en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Dada su localización no suelen ser operables y además responden mal al tratamiento con radio o quimioterapia.

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